Die Rolle von Testosteron im männlichen Alterungsprozess - Late Onset Hypogonadism (LOH)

Die Rolle von Testosteron im männlichen Alterungsprozess - Late Onset Hypogonadism (LOH)

Testosteron ist verantwortlich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der primären und sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Neben den wichtigen Funktionen des Testosterons auf die männliche Geschlechtsdifferenzierung, auf die Spermato- und Spermiogenese sowie auf Wachstum und Funktion von Genitalien, Prostata und Samenbläschen steuert Testosteron die Ausbildung der männlichen sekundären Geschlechtsmerkmale, also Behaarungstyp, Körperbau, Kehlkopfgröße, Talgdrüsenaktivität und Stimmbanddicke.

Testosteron wird von den Leydig´schen Zellen, die etwa fünf Prozent des Hodenvolumens ausmachen, produziert. Die Sekretion wird durch die Hypophyse mittels LH (luteinisierendes Hormon) reguliert, welche ihrerseits durch das vom Hypothalamus sezernierte GnRH (gonadotropinfreisetzendes Hormon) kontrolliert wird. Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse reguliert sich weitgehend selbst durch Rückkoppelung; Es existiert eine Hemmung der Hypophyse durch Östrogen und des Hypothalamus durch Testosteron.

Normalerweise findet man lediglich zwei Prozent des Testosteron ungebunden (frei) und 30 Prozent gekoppelt an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), der Rest ist mit wesentlich niedrigerer Affinität an Albumin und andere Proteine gebunden. Freies und albumin-gebundenes Testosteron werden auch als bioverfügbar bezeichnet.

Während eine Obergrenze des Serumtestosterons nicht ganz exakt bestimmt sein muss, und bei cirka dem vier- bis fünffachen der Untergrenze liegt, ist die Definition einer Untergrenze, wenn auch von größerer Wichtigkeit, immer wieder von den angewandten Labormethoden und Patientenpopulationen abhängig und liegt im Bereich zwischen 10.4 und 12.1nmol/L (= 300 - 350ng/dL).

Abnahme der Testosteronproduktion

Über das Ausmaß dieser Veränderungen, die einer sehr hohen interindividuellen Streuung unterliegen, in jedem Fall aber auch den gesunden Mann betreffen, gibt im Wesentlichen die Massachusetts Male Aging Study Auskunft: Spiegel von freiem Testosteron sinken mit einer durchschnittlichen Geschwindigkeit von 1,2 Prozent pro Jahr, albumingebundenes Testosteron mit einer Geschwindigkeit von einem Prozent pro Jahr. SHBG nimmt mit einer Rate von 1,2 Prozent pro Jahr zu, mit dem Effekt, dass der Gesamttestosteronspiegel mit 0,4 Prozent pro Jahr langsamer sinkt als der Spiegel von freiem Testosteron allein.

Man findet bei gesunden unter 40jährigen Männern höchstens ein Prozent im hypogonaden Bereich, bei einer Population über 60 Jahren bereits 20 Prozent im Bereich unter der untersten Grenze des jungen Mannes. Speziell freies Testosteron, dem die biologisch größte Rolle zugeschrieben wird, halbiert seinen Wert zwischen dem 25. und dem 75. Lebensjahr, was natürlich mit dem Anstieg von SHBG miterklärt werden kann, während das Gesamttestosteron etwa bis zum 55. Lebensjahr relativ stabil bleibt. Auch die zirkadiane Rhythmik der Testosteronkonzentrationen verflacht sich mit fortschreitendem Alter.

Testosteron und Osteoporose

Hypogonadismus ist ein bekannter und wichtiger Grund für sekundäre Osteoporose beim Mann und, infolge dessen, für eine erhöhte Inzidenz von Schenkelhalsbrüchen. Darüber hinaus ist gesichert, dass Androgenblockadetherapie, bei Prostatakarzinomen seit Jahrzehnten praktiziert, Osteoporose begünstigt.

Androgene wirken am Knochen sowohl direkt an Androgenrezeptoren oder auch indirekt nach Aromatisierung zu Östrogen an Östrogenrezeptoren. Die Frage in welchem Verhältnis Testosteron, der Metabolit Östrogen oder etwa DHT den Knochenstoffwechsel beeinflussen ist nicht hinreichend geklärt, wobei im Falle des Knochens beim alternden Mann speziell Östrogen die bedeutendste Rolle zu haben scheint.

Testosteron und Sexualität

Zahlreiche Bereiche der Sexualität wie das Erektionsvermögen, die Libido oder die Frequenz der sexuellen Aktivität sollen im Alter abnehmen. Ein deutliches Verhältnis zu sinkenden Androgenspiegeln wird in der Literatur nicht immer unwidersprüchlich bewertet, wenn auch die Libido und (unterhalb niedrigster Spiegel) das Erektionsvermögen sicher androgenabhängig sind.

Die Literatur stellt einhellig eine Korrelation zwischen nächtlich-spontanen und morgendlich-spontanen Erektionen und dem Testosteronspiegel fest.
Jedoch herrscht heute stärker das Paradigma, dass erektile Dysfunktion sich mehrheitlich auf Faktoren wie Diabetes mellitus, Nikotin- und Alkoholabusus, Medikamenteneinnahme oder Herz-Kreislauferkrankungen zurückführen und weniger auf hormonelle Faktoren. Am deutlichsten wird einem niedrigen Testosteronspiegel eine Herabsetzung der Libido zugeschrieben.

Testosteron und Wohlbefinden

Diskutiert und beschrieben werden immer wieder Wechselwirkung von Androgenspiegel einerseits und folgenden „Parametern“ andererseits: Wohlbefinden, Lebensqualität, Antrieb, Leistungsfähigkeit und Stimmungslage.
Im ZNS findet sowohl eine Aromatisierung von Testosteron als auch eine Umwandlung in DHT statt. Die Rezeptorverteilung ist je nach Hirnregion unterschiedlich. Ihre Existenz spricht jedenfalls für einen Einfluss von Testosteron auf das zentrale Nervensystem.

Für einen nicht unwesentlichen Einfluss auf die Bereiche Wohlbefinden und Stimmung finden mittlerweile mehrere Arbeiten Hinweise, auch wenn sich ein Zusammenhang zwischen der im weitesten Sinne psychischen „Lebensqualität“ einerseits und Testosteronspiegel andererseits nicht immer zeigen lässt.
Inwiefern die jeweiligen Angaben der Patienten durch andere Faktoren als den Androgenspiegel beeinflusst werden ist nicht objektivierbar. Hitzewallungen bei Männern werden auch auf die Identifikation mit dem Partner zurückgeführt, Leistungsminderung, sowie herabgesetztes Wohlbefinden als Phänomen der „midlife-crisis“ interpretiert.

Testosteron und Muskulatur

Es herrscht Einigkeit, dass Testosteronersatztherapie beim hypogonaden Mann oder aber supraphysiologische Spiegel beim eugonadalen Mann die Muskelkraft erhöhen, was bekanntermaßen auch zu missbräuchlicher Verwendung führt.

In der Muskulatur ist Testosteron das entscheidende Androgen (kaum Aromatisierung oder Umbau zu DHT) und führt dort über direkte Rezeptorwirkung - sowohl in der glatten, als auch in der quergestreiften Muskulatur - über eine Hypertrophie der Muskelfibrillen zu einer Zunahme der Muskelmasse.

Testosteronmangel, gleich welcher Ursache, verursacht eine deutliche Reduktion von Muskelmasse und Muskelkraft im Verhältnis zu Vergleichsgruppen. Studien, die speziell Therapieeffekte am Muskel des Mannes im fortgeschrittenen Alter untersuchen, kommen zu dem Ergebnis, dass die als Versuchsparameter gemessene Faustschlusskraft oder die Muskelmasse sich signifikant erhöhte.

Testosteron und Prostata

Die Prostata ist androgenabhängig, sie benötigt Testosteron, das sie überwiegend zu DHT umwandelt, für ihr Wachstum, ihre Entwicklung, ihre Differenzierung und ihre Funktion.

Sowohl die benigne Prostatahyperplasie (BPH) als auch das Prostatakarzinom (PCa) sind Erkrankungen des Mannes im fortgeschrittenen Alter. Wenn auch die genaue Rolle der Androgene bei BPH und PCa nicht zufriedenstellend geklärt ist, so kann man doch sicher sagen, dass die Androgensuppression bei beiden Erkrankungen therapeutisch genutzt wird und bei Eunuchen beispielsweise weder eine BPH noch ein PCa entstehen kann.

In den bisher erfolgten Untersuchungen zu diesem Thema wurde in Kurzzeitstudien zwar ein Ansteigen der Werte für PSA, Prostatavolumen und Flowparameter bei Substitutionstherapie festgestellt, die Werte stiegen jedoch nie über den Normbereich des eugonadalen Patienten hinaus an. Testosterontherapie zur Induktion eines physiologischen Spiegels soll also sowohl die PSA-Spiegel als auch das Prostatavolumen nur in den normalen Bereich „zurück“-führen.

Bei der Genese einer BPH ist DHT, das Hauptandrogen der Prostata, nicht alleine beteiligt, da die DHT-Spiegel in der normalen Prostata denjenigen im Prostatagewebe der BPH-Patienten entsprechen.

Testosteron und kardiales Risiko

Bisher konnten mehrere Studien plausibel nachweisen, dass zwischen endogenem Testosteronspiegel und koronarem Risiko kein negativer Zusammenhang besteht: weder für den Zeitpunkt des Ereignisses, noch als prädiktiver Faktor für zukünftige Herzereignisse zeigt der Blutandrogenspiegel eine Signifikanz.

Einige Studien gehen sogar davon aus, dass eine Hypotestosteronämie als Risikofaktor für Herzkranzgefäßerkrankungen zu identifizieren ist, wobei die Frage zu erheben ist, ob der niedrige Testosteronspiegel eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder umgekehrt eine KHK einen niedrigen Testosteronspiegel mitverursacht.

Das Verhältnis von Testosteron und Blutlipidprofil ist komplex und in seinen Mechanismen nur bedingt bekannt. Die Effekte werden durch die Wirkung von Testosteron auf die Fettstoffwechsel erklärt.
Beim Mann soll Testosteron mit HDL-Cholesterin positiv und mit LDL-Cholesterin, Triglyzeriden, Fibrinogen und Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI-1) negativ korreliere. Exogene Testosteronzufuhr soll HDL-Cholesterin, Lp(a), PAI-1, Fibrinogen, Insulin und Leptin senken, medikamentöse Testosteronsuppression das Gegenteil bewirken.

Testosteron und Körperfettanteil

Sowohl eine Korrelation von Testosteronspiegel und prozentuellem Körperfettanteil, als auch eine Verringerung desselben durch Testosterontherapie werden allgemein genannt und niemals widerlegt. Der Gesamtkörperfettanteil soll bei hypogonadalen Männern signifikant höher sein als bei Eugonadalen.

Bei Therapie mit Testosteron kommt es zu signifikanter Gewichtszunahme, Zunahme der „lean body mass“ und Abnahme des Gesamtkörperfetts.

Die Gesamtpatientenanzahl und der Beobachtungszeitraum war bei allen bisher veröffentlichen Studien jedoch sehr klein. Wenn auch die oben beschriebenen Wirkungen deutlich festgestellt wurden, ist es aus klinischer Sicht nicht klar zu bewerten, ob dieser Einfluss Relevanz besitzt.

Testosteronersatztherapie

Die Testosteron-Ersatztherapie hat wesentlich zum Ziel Mängel an Libido, Wohlbefinden oder Antrieb auszugleichen, gleichzeitig als Prophylaxe oder Therapie einer Osteoporose den Knochenstoffwechsel zu optimieren und die Muskelkraft auf ein höheres Niveau zu heben. Eine optimale Testosterontherapie sollte selbstverständlich auch DHT- und den Östrogenspiegel auf normalem Niveau halten.

Als momentan gängige Optionen gelten

  • intramuskuläre Präparate, sowohl als Langzeit- als auch als Kurzzeitpräparate
  • über die Haut applizierbare T(ransdermal) Systeme
  • oral zu verabreichende Tabletten
  • implantierbare Langzeit- Retardkristalle aus reinem Testosteron in Form sogenannter „Pellets“
  • Es existieren auch noch die experimentell benutzten sublingualen oder bukkalen Darreichungsformen.

Relative Kontraindikationen sind BPH, wobei fortgeschrittene obstruktive Symptomatik schon als absolute Kontraindikation angegeben wird.

Das Prostatakarzinom und, wegen der erhöhten Östrogenspiegel, das männliches Mammakarzinom sind selbstverständlich eine absolute Kontraindikation. Als letzten unabdingbaren Ausschlussgrund gibt die Literatur das Schlafapnoesyndrom an.